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一、前言
穩(wěn)定性研究是貫穿于整個藥品研發(fā)階段和支持藥品上市及上市后研究的重要內(nèi)容,是產(chǎn)品有效期設(shè)定的依據(jù)，可以用于對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、制劑處方、包裝材料選擇合理性的判斷，同時也是產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ)。為規(guī)范生物制品穩(wěn)定性研究，制定本技術(shù)指導(dǎo)原則。
本技術(shù)指導(dǎo)原則適用于生物制品的原液、成品或中間產(chǎn)物等的穩(wěn)定性研究設(shè)計、結(jié)果的分析等。對于一些特殊品種，如基因治療和細(xì)胞治療類產(chǎn)品等，還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點開展相應(yīng)的研究。
生物制品穩(wěn)定性研究與評價應(yīng)當(dāng)遵循本指導(dǎo)原則，并應(yīng)符合國家藥品管理相關(guān)規(guī)定的要求。 二、研究內(nèi)容
開展穩(wěn)定性研究之前，需建立穩(wěn)定性研究的整體計劃或方案，包括研究樣品、研究條件、研究項目、研究時間、運輸研究、研究結(jié)果分析等方面。
生物制品穩(wěn)定性研究一般包括實際貯存條件下的實時穩(wěn)定性研究（長期穩(wěn)定性研究）、加速穩(wěn)定性研究和強制條件試驗研究。長期穩(wěn)定性研究可以作為設(shè)定產(chǎn)品保存條件和有效期的主要依據(jù)。加速和強制條件試驗可以用于了解產(chǎn)品在短期偏離保存條件和情況下產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況，為有效期和保存條件的確定提供支持性數(shù)據(jù)。
穩(wěn)定性研究過程中采用的檢測方法應(yīng)經(jīng)過驗證，檢測過程需合理設(shè)計，應(yīng)盡量避免人員、方法或時間等因素引入的試驗誤差。長期穩(wěn)定性研究采用方法應(yīng)與產(chǎn)品放行檢測用方法相一致；中間產(chǎn)物或原液及成品加速、強制條件試驗檢測用方法應(yīng)根據(jù)研究目的和樣品的特點采用合理、敏感的方法。
穩(wěn)定性研究設(shè)計時還應(yīng)考慮各個環(huán)節(jié)樣品貯存的累積保存時間對zui終產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。
（一）樣品
研究樣品通常包括原液、成品及產(chǎn)品自帶的稀釋液或重懸液，對因不能連續(xù)操作而需保存一定時間的中間產(chǎn)物也應(yīng)進行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。
穩(wěn)定性研究的樣品批次數(shù)量應(yīng)至少為三批。各個階段穩(wěn)定性研究樣品的生產(chǎn)工藝與質(zhì)量應(yīng)一致（即具有代表性），批量應(yīng)至少滿足穩(wěn)定性研究的需要。研究用成品應(yīng)來自不同批次原液。成品穩(wěn)定性研究應(yīng)采用與實際貯存相同的包裝容器與密閉系統(tǒng)；原液或中間產(chǎn)物穩(wěn)定性研究可以采用與實際應(yīng)用相同的材質(zhì)或材料的容器和密封系統(tǒng)。
穩(wěn)定性研究中可以根據(jù)檢測樣品的代表性，合理的設(shè)計研究方案，減少對部分樣品的檢測頻度或根據(jù)產(chǎn)品特點（如規(guī)格）選擇部分代表性檢測項目。原則上，濃度不一致的多種規(guī)格的產(chǎn)品，均應(yīng)按照要求分別開展穩(wěn)定性研究。
（二）條件
穩(wěn)定性研究應(yīng)根據(jù)研究目的和產(chǎn)品自身特性對研究條件進行摸索和優(yōu)化。穩(wěn)定性研究條件應(yīng)充分考慮到今后的貯存、運輸及其使用的整個過程。根據(jù)對各種影響因素（如溫度、濕度、光照、反復(fù)凍融、振動、氧化、酸堿等相關(guān)條件）的初步研究結(jié)果，制定長期、加速和強制條件試驗等穩(wěn)定性研究方案。
1．溫度
長期穩(wěn)定性研究的溫度條件應(yīng)與實際保存條件相一致；強制條件試驗中的溫度應(yīng)達(dá)到可以觀察到樣品發(fā)生降解并超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的；加速穩(wěn)定性研究的溫度條件一般介于長期與強制條件試驗之間，通?？梢苑从钞a(chǎn)品可能短期偏離于實際保存條件的情況。
2.濕度
如能證明包裝容器與密封系統(tǒng)具有良好的密封性能，則不同濕度條件下的穩(wěn)定性研究可以省略；否則，需要開展相關(guān)研究。
3．反復(fù)凍融
對于需冷凍保存的原液、中間產(chǎn)物，應(yīng)驗證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。
4．其他
光照、振動和氧化等條件的研究應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品或樣品的貯存條件和研究目的進行設(shè)計。
另外，液體制劑在穩(wěn)定性研究中還應(yīng)考慮到產(chǎn)品的放臵方向，如正立、倒立或水平放臵等。
模擬實際使用情況的研究應(yīng)考慮產(chǎn)品使用、存放的方式和條件，如注射器多次插入與抽出的影響等。對于一些生物制品，如用于多次使用的、單次給藥時間較長的（如靜脈滴注）、使用前需要配制的、特殊環(huán)境中使用的（如高原低壓、海洋高鹽霧等環(huán)境）、以及存在配制或稀釋過程的小容量劑型等特殊使用情況的產(chǎn)品，應(yīng)開展相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，以評估實際使用情況下產(chǎn)品的穩(wěn)定性。 （三）項目
考慮到生物制品自身的特點，穩(wěn)定性研究中應(yīng)采用多種物理、化學(xué)和生物學(xué)等試驗方法，針對多個研究項目對產(chǎn)品進行全面的分析與檢定。檢測項目應(yīng)包括產(chǎn)品敏感的，且有可能反映產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和/或有效性的考查項目，如生物學(xué)活性、純度和含量等。根據(jù)產(chǎn)品劑型的特點，應(yīng)考慮設(shè)定相關(guān)的考察項目，如注射用無菌粉末應(yīng)考察其水分含量的變化情況；液體劑型應(yīng)采用適宜的方法考察其裝量變化情況等。對年度檢測時間點，產(chǎn)品應(yīng)盡可能進行檢測項目的全面檢定。
1．生物學(xué)活性
生物學(xué)活性檢測是生物制品穩(wěn)定性研究中的重點研究項目。一般情況下，生物學(xué)活性用效價來表示，是通過與參考品的比較而獲得的活性單位。研究中使用的參考品應(yīng)該是經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的物質(zhì)。另外，還需要關(guān)注應(yīng)用參考品的一致性和其自身的穩(wěn)定性。同時，可依據(jù)產(chǎn)品自身的特點考慮體內(nèi)生物學(xué)活性、體外生物學(xué)活性或其他替代方法的研究。
2．純度
應(yīng)采用多種原理的純度檢測方法進行綜合的評估。降解產(chǎn)物的限度應(yīng)根據(jù)臨床前研究和臨床研究所用各批樣品分析結(jié)果的總體情況來制定。長期穩(wěn)定性研究中，發(fā)現(xiàn)有新的降解產(chǎn)物出現(xiàn)或者是含量變化超出限度時，建議對其進行鑒定，同時開展安全性與有效性的評估。對于不能用適宜方法鑒定的物質(zhì)或不能用常規(guī)分析方法檢測純度的樣品，應(yīng)提出替代試驗方法，并證明其合理性。
3．其他
其他一些檢測項目也是生物制品穩(wěn)定性研究中較為重要的方面，需在穩(wěn)定性研究中加以關(guān)注。如，含量、外觀(顏色和澄清度，注射用無菌粉末的顏色、質(zhì)地和復(fù)溶時間)、可見異物、不溶性微粒、pH值、注射用無菌粉末的水分含量、無菌檢查等。添加劑(如穩(wěn)定劑、防腐劑)或賦形劑在制劑的效期內(nèi)也可能降解，如果初步穩(wěn)定性試驗有跡象表明這些物質(zhì)的反應(yīng)或降解對藥品質(zhì)量有不良影響時，應(yīng)在穩(wěn)定性研究中加以監(jiān)測。穩(wěn)定性研究中還應(yīng)考慮到包裝容器和密封系統(tǒng)可能對樣品具有潛在的不良影響，在研究設(shè)計過程中應(yīng)關(guān)注此方面。
（四）時間
長期穩(wěn)定性研究時間點設(shè)定的一般原則是，*年內(nèi)每隔三個月檢測一次，第二年內(nèi)每隔六個月檢測一次，第三年開始可以每年檢測一次。如果有效期（保存期）為一年或一年以內(nèi)，則長期穩(wěn)定性研究應(yīng)為前三個月每月檢測一次，以后每三個月一次。在某些特殊情況下，可靈活調(diào)整檢測時間，比如，基于初步穩(wěn)定性研究結(jié)果，可有針對性的對產(chǎn)品變化劇烈的時間段進行更密集的檢測。原則上，長期穩(wěn)定性研究應(yīng)盡可能做到產(chǎn)品不合格為止。產(chǎn)品有效期的制定應(yīng)根據(jù)長期穩(wěn)定性研究結(jié)果設(shè)定。強制和加速穩(wěn)定性研究應(yīng)觀察到產(chǎn)品不合格。
申報臨床試驗階段的穩(wěn)定性研究，應(yīng)可以說明產(chǎn)品的初步穩(wěn)定性情況。申報生產(chǎn)上市時，穩(wěn)定性研究應(yīng)為貯存條件和有效期（保存期）的制定提供有效依據(jù)。
（五）運輸穩(wěn)定性研究
生物制品通常要求冷鏈保存和運輸，對產(chǎn)品（包括原液和成品）的運輸過程應(yīng)進行相應(yīng)的穩(wěn)定性模擬驗證研究。穩(wěn)定性研究中需充分考慮運輸路線、交通工具、距離、時間、條件（溫度、濕度、振動情況等）、產(chǎn)品包裝情況（外包裝、內(nèi)包裝等）、產(chǎn)品放臵情況和監(jiān)控器情況（溫度監(jiān)控器的數(shù)量、位臵等）等。穩(wěn)定性研究設(shè)計時，應(yīng)模擬運輸時的zui差條件，如運輸距離、振動頻率和幅度及脫冷鏈等。通過驗證研究，應(yīng)確認(rèn)產(chǎn)品在運輸過程中處于擬定的保存條件下可以保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性，并評估產(chǎn)品在短暫的脫離擬定保存條件下對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。對于需要冷鏈運輸?shù)漠a(chǎn)品，應(yīng)對產(chǎn)品脫離冷鏈的溫度、次數(shù)、總時間等制定相應(yīng)的要求。
（六）結(jié)果的分析
穩(wěn)定性研究中應(yīng)建立合理的結(jié)果評判方法和可接受的驗收標(biāo)準(zhǔn)。研究中不同檢測指標(biāo)應(yīng)分別進行分析；同時，還應(yīng)對產(chǎn)品進行穩(wěn)定性的綜合評估。
同時開展研究的不同批次的穩(wěn)定性研究結(jié)果應(yīng)該具有較好的一致性，建議采用統(tǒng)計學(xué)的方法對批間的一致性進行判斷。同一批產(chǎn)品，在不同時間點收集的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)進行趨勢分析，用以判斷降解情況。驗收標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)在考慮到方法學(xué)變異的前提下，參考臨床用研究樣品的檢測值對其進行制定或修正，該標(biāo)準(zhǔn)不能低于產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
通過穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析和綜合評估，明確產(chǎn)品的敏感條件、降解途徑、降解速率等信息，制定產(chǎn)品的保存條件和有效期（保存期）。
三、標(biāo)示
根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果，需在產(chǎn)品說明書或標(biāo)簽中明確產(chǎn)品的貯存條件和有效期。不能冷凍的產(chǎn)品需另行說明。若產(chǎn)品要求避光、防濕或避免凍融等，建議在各類容器包裝的標(biāo)簽中和說明書中注明。對于多劑量規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)標(biāo)明開啟后zui長使用期限和放臵條件。對于凍干制品，應(yīng)明確凍干制品溶解后的穩(wěn)定性，其中應(yīng)包括溶解后的貯存條件和zui長貯存期。
四、名詞解釋
降解產(chǎn)物：產(chǎn)品在貯存過程中隨時間發(fā)生變化而產(chǎn)生的物質(zhì)。這種變化可能發(fā)生在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中或貯存過程中 ，如脫酰胺、氧化、聚合、蛋白質(zhì)水解等。
中間產(chǎn)物：生產(chǎn)過程中形成的、為下一步工藝所用的物質(zhì)，不包括原液。
有效期:產(chǎn)品可供臨床正常使用的zui大有效期限（天數(shù)、月數(shù)或年數(shù)）。該有效期是根據(jù)在產(chǎn)品開發(fā)過程中進行穩(wěn)定性研究獲得的貯存壽命而確定。
保存期:原液和中間產(chǎn)物等在適宜的貯存條件下可存放的時間。
長期穩(wěn)定性研究：實際貯存條件下開展的穩(wěn)定性研究，用于制定產(chǎn)品的有效期和原液的保存期。
加速穩(wěn)定性研究：高于實際貯存溫度條件下的穩(wěn)定性研究。通常是指37℃或室溫。
強制條件試驗:影響較為劇烈的條件下進行的穩(wěn)定性研究，如高溫、光照、振動、反復(fù)凍融、氧化等。
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