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一、白細胞介素的定義
白細胞介素（interleukin;IL）簡稱白介素，是由多種細胞產(chǎn)生并作用于多種細胞的一類細胞因子。由于zui初是由白細胞產(chǎn)生又在白細胞間發(fā)揮作用，所以由此得名，現(xiàn)仍一直沿用?，F(xiàn)在是指一類分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能已基本明確，具有重要調(diào)節(jié)作用而統(tǒng)一命名的細胞因子。白細胞介素在傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細胞，介導(dǎo)T、B細胞活化、增殖與分化及在炎癥反應(yīng)中起重要作用。
白細胞介素的生理學(xué)特點
1、產(chǎn)生細胞與作用細胞多樣
有些白介素可由2種以上免疫細胞產(chǎn)生；一種白介素可對多種細胞發(fā)揮作用。
2、合成分泌快，大多為近距離發(fā)揮作用，降解快。
3、分子質(zhì)量小，生物學(xué)作用強
白介素多為小分子糖蛋白，體內(nèi)含量極微，但發(fā)揮作用很顯著。
白細胞介素命名及分類 名稱的由來
關(guān)于免疫反應(yīng)的表達和調(diào)節(jié)，有來源于淋巴細胞或巨噬細胞等許多因子參與，其生物活性各有不同（例如巨噬細胞活化，促進T細胞繁殖等）。在研究這些因子的過程中，研究者各以自己測得的活性進行命名，十幾年報道了近百種因子。后來借助分子生物學(xué)技術(shù)進行比較研究發(fā)現(xiàn)，以往許多以生物活性命名的因子實際上是具有多效性的同一物質(zhì)。為了避免命名的混亂，1979年第二屆淋巴因子專題會將免疫應(yīng)答過程中白細胞間相互作用的細胞因子統(tǒng)一命名為白細胞介素（interleukin;IL），在名稱后加阿拉伯?dāng)?shù)字編號以示區(qū)別，例如IL-1、IL-2…，新確定的因子依次命名。
二、分類
白細胞介素是非常重要的細胞因子家族，目前發(fā)現(xiàn)了35種白細胞介素，分別命名為IL-1—IL-35。其功能復(fù)雜，成網(wǎng)絡(luò)，復(fù)雜重疊。
幾類白細胞介素簡介
人白細胞介素1β (Human Interleukin 1β)
人IL-1β為IL-1家族的成員之一，IL-1家族包括IL-1α、IL-1β、IL-1ra、IL-18及IL-1F5至F10。所有家族成員都具有12β鏈，β三葉草構(gòu)像。IL-1α和IL-1β為不同基因的產(chǎn)物，雖其氨基酸序列只有大約25%的同一性，但它們識別相同的細胞表面受體。多種細胞在應(yīng)答刺激如炎性因子、感染或微生物內(nèi)毒素等時，產(chǎn)生這兩種蛋白質(zhì)。這些細胞因子可以增強內(nèi)皮細胞表達粘附分子，從而使白血細胞遷移至感染位點，重建下丘腦體溫調(diào)節(jié)中心導(dǎo)致體溫升高，表現(xiàn)為發(fā)熱癥狀。因此IL-1 亦被稱為體內(nèi)致熱原。IL-1在調(diào)控血細胞生成方面也發(fā)揮著重要作用。
人白細胞介素2 (HumanInterleukin 2 )
白細胞介素2是T細胞和NK細胞產(chǎn)生的15.5kD糖蛋白，在機體的免疫應(yīng)答中起重要作用。IL-2zui重要的作用是誘導(dǎo)T淋巴細胞增殖（從G0期進入S期）和分化。人胸腺中的T細胞前體表達IL-2Rß并分泌低水平的IL-2，這種自分泌作用可促進胸腺細胞增殖。IL-2參與調(diào)節(jié)T細胞受體基因的重排和表達。IL-2能誘導(dǎo)NK細胞增殖，增強NK細胞的活性，誘導(dǎo)LAK 細胞和TIL，并刺激它們產(chǎn)生細胞因子。高劑量IL-2能引起單核巨噬細胞增殖和分化，并增強單核巨噬細胞殺腫瘤細胞的作用。在體內(nèi)，IL-2有抗腫瘤、抗微生物感染、引起移植排斥和自身免疫以及免疫調(diào)節(jié)等作用。
人白細胞介素2可溶性受體α鏈 (Human solubleinterleukin-2 receptor,IL-2sRα)
白細胞介素2受體(interleukin-2 receptor , IL-2R)是一個異源三聚體蛋白，表達于一些免疫細胞如淋巴細胞的表面。IL-2R由三個亞基- α (CD25), β(CD122) 和γ (CD132)以非共價的形式組成。α和β鏈參與IL-2的結(jié)合，β和γ鏈參與結(jié)合后的信號傳導(dǎo)。IL-2R的β和γ鏈均屬于I型細胞因子受體家族成員。IL-2R的主要生物學(xué)活性包括促進T細胞和NK細胞活化后增殖，促進抗原特異性記憶T細胞的維持等。然后對于可溶性IL-2Rα的生物學(xué)活性則知之甚少。有研究報道，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE), 某些白血病和淋巴瘤觀察到在免疫系統(tǒng)激活后IL-2Rα的水平升高。
人白細胞介素 3 (Human Interleukin 3 )
白細胞介素3(Interleukin-3, IL-3)又稱多能集落刺激因子(Multi-CSF), zui初是JN Ihle等于1982年誘導(dǎo)裸鼠脾中的成熟T淋巴細胞產(chǎn)生的一種因子，其可誘導(dǎo)20-α-羥固醇脫氫酶的合成。人IL-3基因定位于第5號染色體，與IL-4, IL-5和GM-CSF的編碼基因臨近。人和小鼠IL-3 在氨基酸水平的同源性近29%, 因此其生物學(xué)活性具有種屬特異性。IL-3的生物學(xué)活性非常廣泛，可刺激多能造血干細胞和各系祖細胞的分化與增殖。在臨床上可考慮應(yīng)用IL-3刺激骨髓形成，用于治療再生障礙性貧血。IL-3還能促進NC細胞(naturalcytoxicity cell)對實體瘤的殺傷作用。
人白細胞介素 4 (Human Interleukin 4 )
IL-4是一種由活化的T細胞產(chǎn)生的細胞因子，以往稱為B細胞生長因子1。在B細胞生長的早期活化B細胞，并使被抗原、抗IgM或脂多糖活化的B細胞進入細胞周期G1期。IL-4增強MHCII類抗原的表達和CD23（FceRII）在B細胞上的表達，誘導(dǎo)同種型（isotype）轉(zhuǎn)換，如促使小鼠B細胞從分泌IgM、IgG3、 IgG2b轉(zhuǎn)變成分泌IgG1、IgG2a、IgA和IgE。也增強單個核吞噬細胞表達MHCII類抗原，但對炎癥性細胞因子（如IL-1,TNF,IL-8）的釋放和這些細胞的殺菌活性有抑制作用。IL-4 也活化細胞毒性 T細胞，對于T,B淋巴細胞的發(fā)育以及驅(qū)動體液免疫反應(yīng)和抗體產(chǎn)生都是十分重要的。
人白細胞介素 6 (Human Interleukin 6 )
白細胞介素6（IL-6）由多種細胞產(chǎn)生，對免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)、造血和神經(jīng)系統(tǒng)有多方面作用。IL-6的生物學(xué)活性主要包括6個方面：調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、調(diào)節(jié)造血系統(tǒng)、誘導(dǎo)急性期蛋白、調(diào)節(jié)腫瘤生長、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和其它。調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答：誘導(dǎo)B細胞分化和產(chǎn)生抗體，誘導(dǎo)T細胞表達IL-2受體和產(chǎn)生IL-2，誘導(dǎo)T細胞活化增殖和分化、激素，保護神經(jīng)原抵抗毒CTL分化。調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)：誘導(dǎo)神經(jīng)細胞分化、支持細胞存活，誘導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生性物質(zhì)，促進神經(jīng)重建，誘導(dǎo)急性期蛋白，誘導(dǎo)多種急性期蛋白合成和分泌。調(diào)節(jié)造血系統(tǒng)：誘導(dǎo)造血干細胞生長，誘導(dǎo)巨核細胞成熟。調(diào)節(jié)腫瘤細胞生長，促進或抑制腫瘤細胞生長。其它作用：促進中性粒細胞分化、活化或骨細胞，促進角質(zhì)細胞、腎小球細胞生長，誘導(dǎo)ACTH合成，結(jié)合HBV包膜蛋白。
人白細胞介素 8 (Human Interleukin 8 )
白細胞介素8（IL-8）是一種分子量為8-10kDa的多肽，是由單核/巨噬細胞產(chǎn)生的單核因子，對中性粒細胞、T淋巴細胞、嗜堿性粒細胞具有趨化作用，是能夠調(diào)節(jié)T、B淋巴細胞成熟分化的激素樣分子，它們在炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。IL-8作為炎癥介質(zhì)還可引起感染，逐漸侵襲各器官，造成功能低下以至衰竭。隨著IL-8檢測方法的不斷完善，國外廣泛開展了對IL-8在各種炎癥性疾病病理過程中作用的研究，其中IL-8在多種組織缺血再灌注損傷發(fā)生機制中的作用尤其受到關(guān)注。
人白細胞介素 10 (Human Interleukin 10)
白細胞介素10（IL-10）主要由Th2細胞產(chǎn)生，是能抑制Th1細胞釋放細胞因子（IFN-γ和IL-2等)的免疫調(diào)節(jié)性細胞因子。IL-10也可由其它細胞產(chǎn)生，還有許多其它功能。IL-10又名細胞因子合成抑制因子（cytokine synthesisinhibitory factor，CSIF）、B細胞衍生的T細胞生長因子（B cell-derived T cellgrowth factor，B-TCGF）等。IL-10主要針對T細胞、NK細胞、B細胞、單核巨噬細胞和肥大細胞，起抑制性作用。IL-10對T細胞的作用是雙相的，這種作用與IL-4的抑制作用不同。IL-4直接抑制NK細胞；而IL-10通過單核巨噬細胞發(fā)揮作用。IL-10是成熟T細胞、不成熟T細胞和胸腺中T細胞發(fā)育的輔助生長因子。IL-10抑制巨噬細胞向Th1細胞提呈抗原，減少巨噬細胞表達MHC-II分子、ICAM-1和B7分子。
人白細胞介素 11 (Human Interleukin 11 )
白細胞介素11(Interleukin 11, IL-11)zui初是從IL-1活化的骨髓基質(zhì)細胞中發(fā)現(xiàn)的一個細胞因子，對應(yīng)答IL-6的小鼠漿細胞瘤細胞系具有促有絲分裂的作用。人IL-11 cDNA編碼199個氨基酸的前體多肽，具21個氨基酸殘基的疏水信號，經(jīng)水解可產(chǎn)生178個氨基酸殘基的成熟IL-11蛋白。IL-11與IL-3,IL-4,IL-7,IL-12,IL-13,SCF,FIt-3配體以及GM-CSF協(xié)同刺激造血祖細胞的增殖；可與IL-3, 促血小板生成素，SCF協(xié)同作用促進巨噬細胞的生成和血栓的形成；IL-11也可促進紅細胞生成，骨髓組織形成以及淋巴細胞的增殖，還可調(diào)節(jié)造血微環(huán)境。
人白細胞介素 12p70 (Human Interleukin 12p70 )
白細胞介素12, 也稱為自然殺傷細胞刺激因子或毒性淋巴細胞成熟因子，是一種多功能細胞因子。IL-12是分子量為75kDa的異源二聚體組成的糖蛋白。其中較小的亞基p35與IL-6, G-CSF同源，而較大的亞基p40經(jīng)證實與可溶性IL-6 受體具同源性。p40可形成同源二聚體，作為IL-12的拮抗劑能與IL-12受體結(jié)合。IL-12對人T細胞和NK細胞具有多種生物學(xué)效應(yīng)，包括誘導(dǎo)休止期與活化的T細胞，NK細胞表達IFN-γ與TNF，與其他IFN-γ協(xié)同誘導(dǎo)劑在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上誘導(dǎo)IFN-γ的表達, 增強NK細胞與T細胞的殺傷能力，誘導(dǎo)激活的T細胞與NK細胞增殖。
人白細胞介素 13 (Human Interleukin 13 )
白細胞介素13 是一類可廣泛抑制單核巨噬細胞單核炎癥因子產(chǎn)生, 具有抗炎及抗腫瘤作用的新型多效性細胞因子, 在生物學(xué)功能上與IL 24 有許多相似之處, 并主要由活化T 細胞合成和分泌。IL-13的生物學(xué)活性包括趨化單核細胞，延長單核細胞在體外存活時間，抑制LPS誘導(dǎo)單核細胞、巨噬細胞IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子產(chǎn)生。協(xié)同抗IgM活化B細胞的增殖，誘導(dǎo)和上調(diào)B細胞MHCⅡ類抗原、CD23和CD72的表達，誘導(dǎo)B細胞產(chǎn)生IgM、IgG和IgE。誘導(dǎo)大顆粒淋巴細胞(LGL)產(chǎn)生IFN-γ，并可與IL-2協(xié)同刺激LGL產(chǎn)生IFN-γ，因而在誘導(dǎo)LAK活性以及Th1型細胞免疫中可能有重要作用。
人白細胞介素 17 (Human Interleukin 17 )
白介素17A（亦稱為CTLA-8），是由CD4+ T細胞表達的一種多效性細胞因子，能促進炎性反應(yīng)，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化、牛皮癬、移植排斥反應(yīng)等病理過程中表達水平升高。IL-17A對多種細胞產(chǎn)生多樣性的生物學(xué)功能，包括能刺激上皮、內(nèi)皮或成纖維細胞分泌IL-6、IL-8、G-CSF和PGE2, 增強人成纖維細胞胞間粘附分子-1（ICAM-1）的表達, 維持CD34+定向造血干細胞的增殖，能誘導(dǎo)其成熟為中性粒細胞, NF-κB的激活和T細胞增殖的共刺激等。研究表明由E. coli表達的非糖基化rhIL-17對人和小鼠細胞系具有活性。
人白細胞介素 17E (Human Interleukin 17E )
IL-25又稱為IL-17E,是細胞因子IL-17家族中新發(fā)現(xiàn)的成員之一,主要由活化的Th2細胞和肥大細胞所分泌。IL-25/IL-17E cDNA編碼177個氨基酸殘基的多肽，推測含有一個32氨基酸的信號肽。成熟的人IL-17E與成熟的小鼠IL-17E具有76%的序列同一性。人IL-17E與IL-17家族其他成員間具有25-36%的序列同一性。IL-17E結(jié)合并激活I(lǐng)L-17BR（也稱為IL-17Rh1，IL-17R）受體，IL-17BR表達于腎和肝，在腦、睪丸和其他內(nèi)分泌組織中表達水平較低。在炎癥反應(yīng)條件下，IL-17BR表達水平上調(diào)。IL-17E與IL-17BR的結(jié)合誘導(dǎo)NFkB的活化，并刺激促炎性細胞因子IL-8的產(chǎn)生。目前研究發(fā)現(xiàn)IL-25/IL-17E與多種疾病相關(guān),特別與肺部感染、哮喘、腸道炎癥和自身免疫性疾病等關(guān)系密切。
人白細胞介素 18 (Human Interleukin 18 )
白細胞介素-18（IL-18），也被稱為干擾素-γ誘生因子(IGIF)。IL-18與IL-12的生物學(xué)活性非常接近，與IL-1家族蛋白具有結(jié)構(gòu)相似性。與IL-12相似，人IL-18在外周血單個核細胞培養(yǎng)中可以增強NK細胞的活性。研究還發(fā)現(xiàn)人IL-18誘導(dǎo)PBMC產(chǎn)生IFN-γ和GM-CSF，而抑制IL-10的產(chǎn)生。IL-18刺激T細胞的增殖效應(yīng)是通過一種IL-2依賴途徑進行。IL-18作為一種Th1相關(guān)類細胞因子，與免疫相關(guān)性疾病密切相關(guān)，多種免疫相關(guān)疾病的發(fā)病機制中，都有IL-18的參與。目前研究較多的有：實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、1型糖尿病、變應(yīng)性哮喘、炎癥性腸病等。
人白細胞介素 21 (Human Interleukin 21 )
人IL-21主要由活化的CD4 T細胞表達，IL-21在淋巴細胞成熟過程中發(fā)揮重要作用，可以調(diào)節(jié)T細胞和B細胞的增殖。IL-21是一個四螺旋簇Ⅰ型細胞因子，其結(jié)構(gòu)與IL-2，IL-4，IL-15相似。IL-21通過IL-21R和γC的介導(dǎo)，影響表達IL-21R的細胞尤其是T細胞、B細胞和NK細胞的生物學(xué)功能，表現(xiàn)為免疫球蛋白的產(chǎn)生，抗腫瘤活性，Th1型反應(yīng)，Th2型反應(yīng)以及骨髓瘤細胞生長和存活等。目前，IL-21被認為是一個調(diào)節(jié)性細胞因子，能促進機體由先天性免疫向獲得性免疫轉(zhuǎn)變。IL-21可促進NK細胞分化并表達CD16分子，IL-21可增強抗原特異性T細胞的細胞毒活性，增強抗CD3抗體活化的T細胞的抗腫瘤作用，Th2細胞分泌的IL-21可抑制Th1細胞合成IFN-γ,從而調(diào)節(jié)Th1和Th2細胞平衡。
人白細胞介素 22 (Human Interleukin 22 )
白細胞介素22(IL-22)又稱為IL-10關(guān)聯(lián)T細胞誘生因子，屬于IL-10超家族成員。該家族的其他成員還包括IL-10, IL-19,IL-20, IL-24和IL-26。研究證實IL-22可激活Jak/STAT以及MAPK 信號途徑，上調(diào)急性期反應(yīng)蛋白的表達。IL-22主要由活化的Th1型T細胞和NK細胞產(chǎn)生。小鼠注射脂多糖后，可在多種組織器官中誘導(dǎo)表達IL-22, 表明其可能參與炎癥反應(yīng)。人IL-22被滑膜成纖維細胞和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的巨噬細胞所產(chǎn)生，并能誘導(dǎo)在滑膜組織中的炎癥反應(yīng)。此外，在人角質(zhì)細胞中，IL-22還能刺激促炎性細胞因子與防御素的產(chǎn)生。這些活性在人體皮膚細胞模型中導(dǎo)致表皮增生。
人白細胞介素 23 (Human Interleukin 23 )
IL-23是一種異源二聚體細胞因子，由兩個亞基組成，分別是p19（IL-23 alpha亞基）和IL-12的p40。IL-23具前炎癥反應(yīng)活性，通過STAT3信號通路激活記憶性CD4 +T細胞并刺激其增殖。IL-23可趨化炎癥細胞聚集與遷移，在多種炎癥病灶中都有p40和p19的高水平表達。IL-23與樹突狀細胞結(jié)合后，激發(fā)樹突狀細胞和巨噬細胞產(chǎn)生IL-1和腫瘤壞死因子TNF，并刺激樹突狀細胞自分泌產(chǎn)生IL-12。IL-23能促進T細胞增殖及IFN-γ的產(chǎn)生。能促進基質(zhì)金屬蛋白酶MMP9的上調(diào)表達，可促進血管生成。新近研究發(fā)現(xiàn)，IL-23參與腫瘤產(chǎn)生與生長。
人白細胞介素 31 (Human Interleukin 31 )
人IL-31是一種zui近被發(fā)現(xiàn)的分子量為24kDa的α-螺旋細胞因子家族成員，主要由活化的Th2細胞產(chǎn)生。IL-31通過其受體可以激活JAK-STAT、MAPK和PI3K/Akt三條信號通路，在皮炎等疾病中發(fā)揮作用，同時還具有調(diào)節(jié)抗原遞呈、造血作用、細胞增殖及遷移，誘導(dǎo)趨化因子表達等生物學(xué)活性。研究發(fā)現(xiàn)，過度表達IL-31的轉(zhuǎn)基因小鼠都會出現(xiàn)嚴重的瘙癢、脫毛以及皮膚炎性細胞浸潤，類似于人類特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）患者的病理學(xué)、血清學(xué)改變，同時還發(fā)現(xiàn)， IL-31與特應(yīng)性皮炎患者的表皮淋巴細胞抗原陽性（CLA+）皮膚歸巢T細胞有關(guān)。
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